"Nunca duvide que um pequeno grupo de cidadãos atenciosos e comprometidos possa mudar o mundo. Na verdade, é a única coisa que já mudou."Cureus tem a missão de mudar o paradigma de longa data da publicação médica, onde a apresentação de pesquisas pode ser cara, complexa e demorada.pâncreas, fígado, enzima conversora de angiotensina 2, trato gastrointestinal, covid-19Haider Ghazanfar, Sameer Kandhi, Dongmin Shin, Aruna Muthumanickam, Hitesh Gurjar, Zaheer A. Qureshi, Mohammed Shaban, Mohamed Farag, Asim Haider, Pravash Budhathoki, Tanushree Bhatt, Ali Ghazanfar, Abhilasha Jyala, Harish PatelCite este artigo como: Ghazanfar H, Kandhi S, Shin D, et al.(20 de março de 2022) Impacto do COVID-19 no trato gastrointestinal: uma revisão clínica.Cureus 14(3): e23333.doi:10.7759/cureus.23333A doença de coronavírus 2019 (COVID-19) se espalhou rapidamente por todo o mundo, causando uma pandemia que resultou em mais de 5 milhões de mortes em todo o mundo.O trato gastrointestinal (GI) é conhecido por ter alta expressão de receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) no corpo humano, tornando-o propenso a danos diretos da invasão celular da síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2 ).Numerosos sintomas gastrointestinais foram relatados entre pacientes com COVID-19.Esta revisão sistêmica detalha o mecanismo e os efeitos do COVID-19 no trato GI, juntamente com os sistemas hepatobiliar e pancreático.A doença de coronavírus 2019 (COVID-19), causada pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave altamente contagiosa (SARS-CoV-2), foi relatada pela primeira vez em dezembro de 2019 em Wuhan, China [1].Ele se espalhou rapidamente pelo mundo, levando a uma pandemia que devastou nossa sociedade nos últimos dois anos.Em 7 de janeiro de 2022, mais de 299 milhões de casos foram relatados em todo o mundo, com mais de 5 milhões de mortes [2].A principal patogênese do COVID-19 envolve a ligação da proteína spike SARS-CoV-2 aos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) expressos na superfície da célula hospedeira, levando à entrada viral na célula.Os receptores ACE2 são expressos em vários tecidos humanos com a maior expressão encontrada nas células alveolares do pulmão e nas células epiteliais do trato gastrointestinal (GI), que servem como possíveis vias de infecção [3].Inúmeros sintomas gastrointestinais foram relatados na literatura entre pacientes com COVID-19, com a incidência desses sintomas variando amplamente de 2% a 79,1% [4-6].Certas doenças gastrointestinais também representam um risco de infecção grave por COVID-19.O uso generalizado de glicocorticóides em distúrbios gastrointestinais inflamatórios e o uso diário de inibidores da bomba de prótons (IBPs) têm sido associados a resultados clínicos graves na infecção por COVID-19 [7-8].Desde o início da pandemia, a apresentação clínica da COVID-19 sintomática tem sido predominantemente de sintomas respiratórios e sistêmicos.No entanto, estudos em andamento sobre a doença mostraram evidências clínicas e patológicas significativas de COVID-19 envolvendo também o sistema digestivo.O efeito do SAR-CoV-2 no sistema de órgãos GI é mostrado na Figura 1.SARS-CoV-2: coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave;GI: gastrintestinalUma meta-análise de 60 estudos que incluiu 4.243 pacientes com COVID-19 mostrou uma prevalência combinada de 17,6% para todos os sintomas gastrointestinais.Os sintomas incluíram anorexia (26,8%), diarreia (12,5%), náusea/vômito (10,2%) e dor/desconforto abdominal (9,2%) [6].Outra meta-análise recente feita por Borges et al., que envolveu 59.254 pacientes de 11 países, mostrou que 9% dos pacientes apresentavam sintomas gastrointestinais [9].Parasa et ai.analisaram 23 estudos publicados e seis pré-impressos em 2020 e descobriram que, do total de 4.805 pacientes, 7,4% apresentavam diarreia e 4,6% náusea ou vômito [10].É importante ressaltar que houve poucos relatos de SARS-CoV-2 infeccioso isolado das fezes, o que provavelmente confirmou a liberação dos vírions infecciosos no trato gastrointestinal, aumentando a possibilidade de transmissão fecal-oral como uma rota adicional para o vírus se espalhar. 11-12].Embora não esteja totalmente estabelecido como um modo de transmissão, a transmissão fecal do SARS-CoV-2 foi demonstrada em estudos com animais [13].Em um estudo, o ácido ribonucleico viral (RNA) foi detectado nas fezes em 40,5% dos pacientes e o SARS-CoV-2 permaneceu positivo nas fezes mesmo após o vírus ter sido eliminado do trato respiratório [10].Zuo et ai.RNA fecal de SARS-CoV-2 isolado em 47% dos pacientes com COVID-19 na ausência de sintomas gastrointestinais [14].Em outro estudo dos 42 pacientes com COVID-19, 18 (64,29%) apresentaram RNA do vírus nas fezes por cerca de sete dias após a conversão negativa dos swabs faríngeos [15].A liberação de RNA SARS CoV-2 do trato GI foi variável com o curso da infecção.Zheng et ai.descobriram que a taxa positiva em amostras de fezes aumentou gradualmente a partir da primeira semana e depois diminuiu a partir da terceira semana [16].A carga viral das amostras de fezes foi maior durante a terceira e quarta semanas após o início da doença.A duração da positividade para SARS-CoV-2 é significativamente maior em amostras de fezes do que em amostras respiratórias e de soro [16].Um estudo de coorte em 74 pacientes confirmados com COVID-19 mostrou que a eliminação viral nas fezes pode ser estendida por até cinco semanas após a limpeza do RNA viral de amostras respiratórias.A duração média das amostras respiratórias positivas foi de 16,7 dias, enquanto as amostras fecais foram positivas por uma média de 27,9 dias.Tais achados chamam a atenção para a possível necessidade de um período prolongado de isolamento em casos selecionados e da adição do teste fecal SARS-CoV-2 para auxiliar na decisão sobre quando descontinuar as precauções para evitar a transmissão da doença [17].Zhang et ai.relataram que a detecção nucleica de COVID-19 em amostras de fezes é igualmente precisa em comparação com amostras de swab faríngeo.Eles também observaram que um teste de fezes positivo não se correlacionou com sintomas gastrointestinais ou com a gravidade da infecção pulmonar [18].Adicionando mais suporte de evidências patológicas, Xiao et al.encontraram prova de infecção GI de SARS-CoV-2 através da detecção de RNA e coloração intracelular do receptor ACE2 e da proteína do nucleocapsídeo viral nos epitélios gástricos, duodenais e retais [11].Da mesma forma, em 2003, Leung et al.relataram que os coronavírus podem causar replicação viral ativa no trato intestinal de pacientes infectados, evidenciada por microscopia eletrônica e cultura viral [19].Várias doenças gastrointestinais foram implicadas no aumento do risco de COVID-19.Com o surto de COVID-19, houve preocupações sobre se os pacientes com DII deveriam continuar seus imunomoduladores e agentes biológicos.Tem havido um consenso crescente sobre a continuação do tratamento imunossupressor, além de minimizar o risco de infecção por meio de medidas básicas de proteção, como lavagem frequente das mãos, proteção e distanciamento social.Acredita-se que a descontinuação da medicação levaria a um risco aumentado de recaídas, hospitalizações e necessidade de intervenções terapêuticas mais agressivas [20].Acredita-se que os pacientes de maior risco sejam aqueles com doença inflamatória intestinal ativa, aqueles que necessitam de terapia de indução com esteróides ou agentes biológicos, pacientes idosos e aqueles com comorbidades.Os pacientes sob monoterapia ou terapia combinada foram aconselhados a implementar estritamente o distanciamento social estendido [6].Em 2020, a Organização Internacional para o Estudo da Doença Inflamatória Intestinal (IOIBD) emitiu orientações detalhadas sobre DII e COVID-19.É incerto se a inflamação ativa da DII aumenta o risco de infecção por SARS-CoV-2.Recomenda-se que a terapia com ácido 5-aminossalicílico seja continuada em pacientes com COVID-19 [21].A terapia com budesonida não deve ser descontinuada e sua dose não deve ser diminuída para prevenir a infecção por SARS-CoV-2 [21].No entanto, é incerto se budesonida ou vedolizumab devem ser interrompidos no cenário de infecção por SARS-CoV-2.Pacientes em uso de fator de necrose antitumoral (TNF) ou ustequinumabe devem descontinuar o tratamento se desenvolverem COVID-19.Além disso, pacientes em uso de prednisona ≥ 20 g/dia, 6-mercaptopurina (MP), azatioprina, metotrexato e tofacitinibe devem descontinuar o tratamento assim que testarem positivo para SARS-CoV-2.Os medicamentos para DII podem ser reiniciados após a resolução dos sintomas de COVID-19 e após dois testes de reação em cadeia da polimerase nasofaríngea serem negativos [21].O registro de Epidemiologia de Vigilância de Coronavírus sob Exclusão de Pesquisa para Doenças Inflamatórias Intestinais (SECURE-IBD) foi criado para monitorar os resultados do COVID-19 em pacientes com DII em todo o mundo.Os dados coletados dos 525 casos iniciais em 33 países revelaram que os fatores de risco para COVID-19 grave entre pacientes com DII incluíam idade avançada, duas ou mais comorbidades, corticosteroides sistêmicos e uso de sulfassalazina ou 5-aminossalicilato.Pelo contrário, o tratamento com antagonista do fator de necrose tumoral não foi associado a resultados ruins [7].Um registro SECURE-IBD ​​atualizado com 7.038 pacientes mostrou um padrão semelhante.A taxa de mortalidade geral é de 2% entre os pacientes com DII, o que não é significativamente maior do que a população geral.O risco de resultados adversos, como admissão em unidade de terapia intensiva (UTI), uso de ventilador ou morte, aumenta com o aumento da idade e comorbidades.Os corticosteroides sistêmicos estão associados ao maior risco (12%) de desfechos adversos entre os medicamentos para DII, seguidos pela monoterapia com metotrexato (7%), monoterapia com 6-MP/azatioprina (6%), sulfassalazina/mesalamina (6%), budesonida (6 %).Por outro lado, a monoterapia com tratamento anti-TNF ou inibidor de interleucina (IL) 12/23 foi associada a desfechos ruins em apenas 1-2% dos casos [6,22].A presença de doença hepática crônica é considerada fator de risco para pior prognóstico na COVID-19 [23-24].Os dados de resultados em pacientes CLD com infecção por SARS-CoV-2 indicam um risco significativamente aumentado de morte.Os pacientes com cirrose também podem ter uma síndrome hepatopulmonar subjacente, hipertensão portopulmonar ou hidrotórax hepático, que podem aumentar o risco de insuficiência respiratória e contribuir para o pior desfecho.Esse risco aumenta com a gravidade da doença hepática, refletida pela classe ou modelo de Child-Turcotte-Pugh (CTP) para o escore de doença hepática terminal (MELD).Além disso, a DPC é comumente associada a outras comorbidades, como obesidade e síndrome metabólica, o que impacta negativamente no prognóstico da COVID-19.A descompensação hepática foi relatada com frequência entre pacientes cirróticos com infecção concomitante por COVID-19, mesmo sem sintomas respiratórios [25-29].Williamson et ai.analisaram os registros de 10.926 pacientes que morreram de COVID-19 e concluíram que a doença hepática estava associada a um risco aumentado de morte [30].Os primeiros relatos de COVID-19 revelaram anormalidades nos testes de função hepática correlacionadas com a gravidade da doença.As anormalidades laboratoriais mais comuns foram aumento das aminotransferases séricas.A hipoalbuminemia também tem sido associada a doença grave, mesmo em pacientes sem doença crônica [31].Possíveis mecanismos de lesão hepática no COVID-19 incluem invasão direta do vírus causando lesão, dano imunomediado indireto da resposta inflamatória sistêmica, hipóxia, instabilidade hemodinâmica e coagulopatia relacionada à doença que leva à lesão isquêmica, causas iatrogênicas, como drogas lesão hepática induzida [32].Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE) e Doença da Úlcera Péptica (PUD)Os IBPs são os inibidores mais eficazes da secreção ácida no estômago.Os IBPs são comumente usados ​​para tratar a doença do refluxo gastroesofágico e a úlcera péptica.De acordo com um estudo feito em 2004, a condição altamente ácida do estômago de pH < 3 inativou completamente o SARS-CoV [33].Da mesma forma, Zhou et al.demonstraram que os vírus pseudotipados com a proteína spike SARS-CoV-2 foram completamente inativados sob o pH de 1,0 e 2,0, uma condição semelhante à acidez normal de um estômago.O uso crônico de IBP diminuiria a acidez gástrica e, posteriormente, aumentaria a chance de SARS-CoV-2 entrar no intestino, que possui alta expressão de receptores ACE2 [34].Um estudo que analisou 3.386 casos de COVID-19 encontrou evidências de uma relação dose-resposta independente entre o uso de IBP e a positividade do SARS-CoV-2.Aqueles que tomaram IBPs duas vezes ao dia tiveram maiores chances de relatar um teste positivo em comparação com indivíduos que tomaram IBPs em doses mais baixas.Indivíduos que tomam antagonistas do receptor de histamina-2 menos potentes não apresentaram risco aumentado [35].Uma análise mais abrangente, incluindo 14.163 usuários atuais de IBP e 6.242 usuários anteriores de IBP, descobriu que, entre aqueles com COVID-19, o uso atual de IBP estava associado a um risco 79% maior de piores resultados e até 90% maior risco de resultados graves se o uso de IBP foi iniciado nos 30 dias anteriores.No entanto, a taxa de positividade do SARS-CoV-2 não foi associada ao uso atual ou passado de IBPs [8].Esses achados levam à suspeita de possível confusão por indicação, uma vez que pacientes com doença mais grave podem necessitar de IBP devido ao uso de altas doses de corticosteróides e para profilaxia de úlcera de estresse para pacientes críticos com alto risco de sangramento GI, como aqueles em ventilação mecânica [36] .Estima-se que os pacientes com câncer tenham um risco duas vezes maior de infecção por SARS-CoV-2 em comparação com a população em geral, pois é provável que sejam imunocomprometidos secundários à malignidade e quimioterapia subjacentes [37].Os mecanismos potenciais sobre como o SARS-CoV-2 pode causar danos ao trato GI incluem efeito citopático induzido por vírus direto através da entrada celular via ACE2, lesão imunomediada indireta desencadeada por uma resposta inflamatória sistêmica ao SARS-CoV-2, interrupção do equilíbrio microecológico intestinal levando a inflamação excessiva do intestino e pulmão, o que pode levar a uma tempestade de citocinas através do eixo intestino-pulmão e lesões relacionadas a drogas.Interação entre a proteína de pico SARS-CoV-2 e os receptores ACE2Foi comprovado que a entrada do SARS-CoV-2 nas células epiteliais é mediada pela ligação das proteínas do pico viral (S) ao receptor ACE2 expresso nas células.A proteína S tem subunidades funcionais S1 e S2.S1 facilita a fixação viral à superfície das células alvo e S2 permite a fusão das membranas viral e celular.Além disso, a entrada viral nas células-alvo também requer a ativação da proteína S pela serina protease 2 transmembrana celular (TMPRSS-2), que cliva a proteína S nos sítios S1/S2 e S2'.A infecção por SARS CoV-2 pode causar resposta hiperimune grave do hospedeiro com uma tempestade de citocinas com risco de vida que pode resultar em síndrome de resposta inflamatória sistêmica [38].A proteína S do SARS-CoV-2 tem uma afinidade 10-20 vezes maior para o ACE2 em comparação com a do SARS-CoV, o que pode explicar a maior taxa de transmissão do SARS-CoV-2 [39].O sistema renina-angiotensina sistêmico e GI foi apresentado na Figura 2.ECA 2: enzima conversora de angiotensina 2;Ang1-7: angiotensina-(1-7);AT1: receptor de angiotensina II tipo 1;AT2: receptor de angiotensina II tipo 2Uma infecção GI de SARS-CoV-2 foi evidenciada pelo isolamento de RNA viral de células epiteliais GI e coloração intracelular positiva de uma proteína nucleocapsídica viral em células epiteliais glandulares gástricas, duodenais e retais, conforme mencionado anteriormente.A coloração positiva dos receptores ACE 2 no citoplasma das células epiteliais GI mostra que os receptores ACE2 são amplamente expressos através do trato GI.No entanto, a coloração ACE2 foi raramente observada no epitélio esofágico, que é composto principalmente por células epiteliais escamosas que expressam menos ACE2 do que as células epiteliais glandulares.Isso está de acordo com a ausência de coloração da proteína do nucleocapsídeo viral na mucosa esofágica.Zang et ai.descobriram que a expressão de ACE2 é significativamente maior no intestino delgado do que em todos os outros órgãos, incluindo os pulmões.Eles também sugeriram que o SARS-CoV-2 infecta enterócitos do intestino delgado humano e se replica ativamente em enterócitos maduros que expressam ACE2.As serina proteases específicas da mucosa, a protease transmembranar serina 2 (TMPRSS2) e a protease transmembrana serina 4 (TMPRSS4) facilitaram a atividade fusogênica do pico de SARS-CoV-2 e promoveram a entrada viral nas células enteroides.Em pacientes com COVID-19, a expressão de ACE2 é regulada negativamente devido à internalização do ACE2 ligado ao vírus.O acúmulo subsequente do nível de angiotensina II está diretamente relacionado à gravidade da doença e lesão pulmonar [40].No entanto, no intestino, em vez de funcionar principalmente através do sistema renina-angiotensina (RAS), o ACE2 serve como um importante regulador da homeostase dos aminoácidos intestinais, expressão de peptídeos antimicrobianos, ecologia microbiana intestinal e inflamação intestinal [41].Ye et ai.sugeriram que a ligação de SARS-CoV-2 com ACE2 no trato gastrointestinal reduz o nível de receptores disponíveis, afetando a absorção de triptofano que pode perturbar o estado de equilíbrio da flora intestinal, levando a sintomas gastrointestinais como diarreia [42].Além do ACE2, outros receptores também desempenham um papel na entrada do SARS-CoV-2 nas células hospedeiras.Gu et ai.identificaram 12 receptores de superfície com diversas afinidades e padrões de ligação S que medeiam a infecção por SARS-CoV-2.Receptores como ASGR1 e KREMEN1 desempenham um papel importante na entrada de vírus independente de ACE2.Esses diferentes receptores do hospedeiro podem estar contribuindo para o tropismo multiorgânico do SARS-CoV-2 [43].Resposta Inflamatória Sistêmica Secundária à Síndrome de Liberação de CitocinasUma resposta imune hiperativa do hospedeiro à infecção por SARS-CoV-2, resultando em uma reação inflamatória excessiva com liberação de uma grande quantidade de citocinas pró-inflamatórias, também conhecida como “tempestade de citocinas”, foi reconhecida em pacientes com COVID-19 [44]. ].As células infectadas com SARS-CoV-2 liberam mediadores inflamatórios e quimiocinas que causam agregação de neutrófilos.Os neutrófilos secretam ainda citocinas e quimiocinas que promovem o acúmulo de células imunes, que por sua vez causam hiperreação imune e tempestades de citocinas, levando à síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), sepse e falência multiorgânica fulminante [45].No estágio inicial da infecção por SARS-CoV, há uma liberação inicial tardia de citocinas e quimiocinas, seguida por baixos níveis de interferon antiviral e altos níveis de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias.Então, citocinas e quimiocinas rapidamente elevadas atraem um grande número de células inflamatórias, como neutrófilos e monócitos, causando dano tecidual.Especula-se que o SARS-CoV-2 seja semelhante e faz com que as células que expressam ACE2 secretem citocinas que podem levar a uma tempestade de citocinas e danificar vários órgãos [42].Huang et ai.descobriram que os pacientes admitidos na UTI apresentaram níveis plasmáticos mais elevados de interleucina (IL)-2, IL-7, IL-10, fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), proteína-10 induzida por interferon humano recombinante ( IP-10), proteínas inflamatórias de macrófagos (MCP1, MIP1A) e TNF-α em comparação com pacientes fora da UTI [46].Acredita-se que as tempestades de citocinas sejam uma das principais causas do agravamento do COVID-19, levando à SDRA e falência múltipla de órgãos extrapulmonares que também podem envolver o sistema digestivo.A histamina também foi postulada como um possível mediador da tempestade de citocinas no COVID-19.Um estudo descobriu que uma combinação de antagonistas de histamina-1 e histamina-2 reduziu a progressão da gravidade dos sintomas e melhorou o resultado de pacientes hospitalizados por COVID-19, possivelmente reduzindo a tempestade de citocinas pulmonar mediada por histamina [47].Dano Direto da Mucosa Intestinal e o Papel da Microbiota IntestinalAlguns estudos mostraram que a infecção por SARS-CoV-2 de células epiteliais intestinais pode induzir disbiose, inflamação intestinal e sintomas gastrointestinais [48].A microbiota intestinal é importante para reduzir as complicações do COVID-19.Mudanças na composição e função da microbiota gastrointestinal podem afetar o trato respiratório através do sistema imunológico da mucosa, pois acredita-se que os tratos digestivo e respiratório influenciam um ao outro através do “eixo intestino-pulmão” [49].Como exemplo, estudos mostraram que o ácido butírico produzido pela microbiota intestinal pode inibir tempestades de citocinas por meio de suas amplas atividades anti-inflamatórias [50].Wang et ai.descobriram que as células T do receptor de quimiocina CC derivadas do pulmão tipo 9 (CCR9) + CD4+, que podem então ser recrutadas para o intestino delgado através do CCL25 expresso no epitélio do intestino delgado, aumentaram após a infecção viral.Uma vez que entram no intestino delgado, as células T CCR9+ CD4+ destroem a homeostase da flora intestinal, promovendo a polarização das células T helper 17 (Th17) no intestino delgado.A superprodução subsequente de IL-17A leva ao recrutamento de neutrófilos e causa dano imunológico intestinal, diarreia e outros sintomas gastrointestinais.Através do eixo intestino-pulmão, a inflamação intestinal pode, por sua vez, afetar a resposta imune e a inflamação pulmonar, pois as citocinas e as bactérias entram na corrente sanguínea e atingem o pulmão [51].Um número crescente de estudos que avaliaram o efeito da administração de probióticos na redução da incidência e gravidade de infecções respiratórias virais apoiam seus potenciais efeitos benéficos [48].Dado o papel potencial dos probióticos em outras infecções respiratórias, acredita-se que os probióticos possam ser úteis como terapia adjuvante para COVID-19 [48].Os probióticos afetam o sistema imune inato e adaptativo e têm efeitos imunomoduladores, induzindo respostas imunes pró-inflamatórias ou anti-inflamatórias para conferir proteção imunológica ao hospedeiro.Tem influência na produção de citocinas pelas células epiteliais intestinais, estimulação da secreção de IgA para imunidade da mucosa, ativação da fagocitose e produção de macrófagos, modulação das células reguladoras e indução da maturação das células dendríticas [52].Houve resultados conflitantes em relação à gravidade e mortalidade da doença entre aqueles com e sem sintomas gastrointestinais em pacientes com COVID-19 [53-54].Pacientes com sintomas gastrointestinais apresentaram níveis significativamente mais altos de proteína C reativa, lactato desidrogenase, α-hidroxibutirato desidrogenase, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase e bilirrubina em comparação com aqueles sem sintomas gastrointestinais [55].De acordo com uma revisão sistemática de 128 estudos, hipoalbuminemia, GGT anormal e aminotransferases foram mais frequentes na doença grave [56].As manifestações clínicas gastrointestinais do COVID-19 foram resumidas na Tabela 1.Entre os sintomas gastrointestinais, a diarreia foi o mais comum, seguido de náuseas e vômitos [57-58].A incidência relatada de diarreia no COVID-19 varia de 2% a 49,5%.Acredita-se que a diarreia se deva à invasão de células epiteliais intestinais que expressam ACE2 pelo SARS-CoV-2, causando danos locais e diarreia subsequente.A diarreia também pode ser devido a danos indiretos da resposta inflamatória desencadeada pela infecção por SARS-CoV-2.Medicamentos, incluindo antibióticos, também podem contribuir para a diarreia em pacientes com COVID-19.Um estudo que observou as manifestações gastrointestinais da COVID-19 descreveu que a diarreia começou de um a oito dias (tempo médio de 3,3 dias) desde o início da doença com duração média de 4,1 ± 2,5 dias.Os pacientes tinham uma média de 3,3 ± 1,6 evacuações por dia, mas podiam ter até nove vezes ao dia [59-60].Os exames de fezes revelaram leucócitos microscópicos fecais positivos em apenas 5,2% dos casos sem hemácias, e em outro estudo, as culturas de fezes e leucócitos fecais foram negativos em todos os casos.Esses achados são consistentes com gastroenterite viral [60-61].Acredita-se que o perfil bacteriano intestinal esteja relacionado à gravidade do COVID-19.Pacientes com diarreia são propensos a disbiose da flora intestinal que pode exacerbar ainda mais a inflamação através do eixo intestino-pulmão e resultar em doença mais grave [62].De acordo com a especulação, alguns estudos descobriram que a diarreia estava associada à necessidade de hospitalização, doença grave, uso de ventilador, admissão na UTI e SDRA em pacientes com COVID-19 [63-64].A anorexia é outra manifestação gastrointestinal comum dos pacientes com COVID-19, ocorrendo em 39,9-50,2% dos pacientes [59].Uma metanálise inicial relatou anorexia como o sintoma GI mais comum (26,8%), seguido de diarreia (12,5%) e náusea/vômito (10,2%) [5].Em outra meta-análise, náuseas e vômitos ocorreram em 6,3% dos casos, após diarreia (11,5%), que foi o sintoma GI mais comum [57].Entre os pacientes com COVID-19 grave apresentando SDRA que requer internação na UTI, um quinto dos pacientes apresentou náusea ou vômito.Os pacientes admitidos na UTI também foram mais propensos a relatar anorexia em comparação com pacientes não internados na UTI [65-66].A dor abdominal é relatada com menos frequência em pacientes com COVID-19 em comparação com outros sintomas gastrointestinais.Sua incidência varia de acordo com estudos variando de 3,6% a 6,0%.Notavelmente, a dor abdominal foi observada com mais frequência em pacientes com COVID-19 grave internados na UTI do que em pacientes não internados com doença leve [60,65].De acordo com uma análise que revisou 2.023 casos em 15 estudos, o sangramento GI ocorreu em 4%-13,7% dos pacientes [60].Massironi et ai.compartilharam os achados endoscópicos e histológicos de 38 pacientes com COVID-19 [67].A indicação mais comum para endoscopia foi sangramento GI.Esofagogastroduodenoscopia (EGD) de 24 pacientes e colonoscopia de 20 pacientes revelaram que 70%-75% dos casos tinham lesões ativas.Os principais achados na EGD incluíram esofagite em cinco casos (20,8%), úlcera bulbar em cinco (20,8%), gastrite erosiva em quatro (16,6%), neoplasia em dois (8,3%) e laceração de Mallory-Weiss em um paciente ( 4,1%).Os achados da colonoscopia foram significativos para colite segmentar associada à diverticulose em cinco casos (25%), isquemia de cólon em quatro (20%) que foi confirmada histologicamente, colite hemorrágica difusa em um e neoplasia em um.A mucosa do cólon parecia macroscopicamente normal em três pacientes, mas o exame histológico mostrou evidências de colite (2 colite microscópica, 1 colite linfocítica) [67].A hipoxemia de longo prazo com hipóxia tecidual subsequente pode levar à necrose celular das células da mucosa gastrointestinal e resultar em ulceração e sangramento.O tratamento com corticosteroides e anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), tromboprofilaxia com heparina de baixo peso molecular e estresse fisiológico secundário à doença grave também podem afetar a mucosa do trato GI e contribuir para o sangramento [59].A lesão isquêmica também pode fazer parte das complicações trombóticas do COVID-19 por inflamação excessiva, ativação plaquetária e disfunção endotelial.Outra possibilidade são episódios hipotensivos transitórios ou estado de choque relacionado à sepse, levando à colite isquêmica [67-68].Houve relatos de colecistite aguda em pacientes com COVID-19, a maioria dos quais estava gravemente doente.A maioria dos casos relatados de colecistite associada ao COVID-19 foi colecistite acalculosa, que ocorre devido à hipomobilidade da vesícula biliar e é observada em pacientes críticos com sepse e ventilados mecanicamente [69-73].Dada a ampla expressão de ACE2 em tecidos humanos, incluindo fígado, vesícula biliar e ductos biliares, existe a possibilidade de o vírus desempenhar um papel primário no desenvolvimento de colecistite via invasão direta e replicação na vesícula biliar e ductos biliares.A detecção de RNA viral na parede da bile e da vesícula biliar apoia ainda mais essa especulação.Outro mecanismo possível inclui inflamação da síndrome de liberação de citocinas, isquemia por hipercoagulabilidade e microangiopatia trombótica secundária à infecção por SARS-CoV-2 [69,71-72,74].A função hepática anormal refletindo lesão hepatocelular e colangiocelular é frequentemente encontrada em pacientes com COVID-19 com uma prevalência combinada de 24,4% durante o curso da doença [75] e foi observada em até 76,3% dos pacientes hospitalizados em um estudo [76] .As anormalidades geralmente se manifestam como níveis elevados de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (ALP), bilirrubina total, gama-glutamil transpeptidase (GGT), níveis de lactato desidrogenase (LDH) e níveis diminuídos de albumina.Uma meta-análise recente mostrou uma incidência combinada de AST/ALT elevada de cerca de 20%, hiperbilirrubinemia de 13,4%.Embora o padrão colestático de enzimas hepáticas elevadas raramente tenha sido relatado inicialmente, revisões recentes mostram que elevação de ALP e GGT foram observadas em 6,1% e 21,1% dos pacientes, respectivamente.A incidência combinada de hipoalbuminemia foi de 55,5%, enquanto pacientes com doença grave apresentaram hipoalbuminemia significativa, chegando a 72,9% [75].É importante ressaltar que vários estudos sugerem que os pacientes com COVID-19 com transaminite estavam em maior risco de doença grave e aumento da mortalidade [77-79].A lesão hepática pode ser um efeito direto do vírus, uma manifestação hepática de falência de múltiplos órgãos em um curso complicado da doença, descompensação de doença hepática subjacente ou iatrogênica [80].Os mecanismos de lesão hepática em pacientes com COVID-19 são provavelmente multifatoriais e incluem o efeito direto do vírus, lesão imunomediada indireta por inflamação sistêmica excessiva, lesão isquêmica por hipóxia ou hipoperfusão secundária a complicações relacionadas à COVID-19 e causas iatrogênicas (induzida por drogas, ventilação mecânica) [80-81].Os prováveis ​​mecanismos de lesão hepática no COVID-19 foram apresentados na Figura 3.SARS-CoV-2: coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave;COVID-19: doença de coronavírus 2019;SDRA: síndrome do desconforto respiratório agudo;LPA: lesão hepática agudaEfeito citopático direto do vírus SARS-CoV-2Algumas evidências que sugerem lesão viral direta no fígado por SARS-CoV-2 foram encontradas em biópsias hepáticas post mortem de dois pacientes com COVID-19 com aminotransferases elevadas.O exame ultraestrutural com microscopia eletrônica de transmissão identificou partículas de coronavírus no citoplasma dos hepatócitos.O exame histológico dos hepatócitos infectados por SARS-CoV-2 mostrou inchaço mitocondrial, dilatação do retículo endoplasmático e diminuição dos grânulos de glicogênio, juntamente com apoptose maciça de hepatócitos e hepatócitos binucleares, indicativo de citopatia direta causada por SARS-CoV-2 [82].No entanto, também houve alguns pontos de vista céticos, argumentando que tais achados podem ser confundidos com outras estruturas fisiológicas normais e alterações no tecido post-mortem.Além disso, os hepatócitos expressam pouco ou nenhum receptor ACE2, que atua como um ponto de entrada celular para SARS-CoV-2, tornando menos provável a entrada viral direta nos hepatócitos [6,32].No entanto, alguns estudos descobriram que a expressão hepática de ACE2 aumenta em condições inflamatórias do fígado e no fígado fibrótico/cirrótico [81,83].Isso poderia explicar outros estudos que mostram piores resultados de COVID-19 em pessoas com doença hepática crônica [84].A expressão hepatocelular de ACE2 também é afetada pela hipóxia [83].O organotropismo do SARS-CoV-2 além do trato respiratório, incluindo o fígado, foi demonstrado pela detecção de RNA viral por meio da reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa (RT-PCR).Tais descobertas sugerem que a citotoxicidade direta da replicação viral ativa do SARS-CoV-2 no fígado é um possível mecanismo de lesão hepática em pacientes com COVID-19 [85].Saiba mais aqui.já tem uma conta?